Năm 19 tuổi lên Sài Gòn lập nghiệp
Năm 2001, anh gặp Hoàng Dũng, hai người có giọng hát và phong cách tương đối giống nhau nên nhận anh Hoàng Dũng làm thầy và cùng một người nữa lập ra nhóm D&D, nhóm sau đó đã tạo được những thành công nhất định với những ca khúc rất ăn khách.
Sau khi nhóm D&D tan rã, Quách Tuấn Du trở thành ca sĩ solo dưới sự dẫn dắt của cựu ca sĩ Dũng "đinh". Cách đây gần 10 năm, nếu nghe tiếng Dũng "đinh" bước ra sân khấu là khán giả được dịp trợn mắt vì những màn biểu diễn kungfu, lộn nhào, quay mòng mòng trên sân khấu kết hợp với hát. Vì vậy, khi Quách Tuấn Du chịu sự quản lý của Dũng "đinh", mọi người cũng đoán được phần nào hình ảnh của anh.
Tuy không ăn khách tại thị phần thành phố nhưng ở thị trường miền Tây và các tỉnh, Quách Tuấn Du cũng là một cái tên rất hot. Anh cũng được nghệ sỹ Ngọc Sơn nhận làm con nuôi.
Tháng 11 năm 2007, anh gặp tai nạn trong một chuyến đi và tạm ngừng biểu diễn một thời gian.Tháng 09 năm 2008, Quách Tuấn Du trở lại với album Vol 6 mang tên "Mất Trắng".
Sau 9 năm đi hát, tháng 5/2009 Quách Tuấn Du đã dành toàn bộ số tiền dành dụm được trong từng ấy năm để thực hiện liveshow đầu tiên cho mình với tên tên gọi "Siêu nhân hát" quy tụ nhiều ngôi sao trong và ngoài nước, đó cũng là những người bạn thân của Quách Tuấn Du.